L'épidermolyse Bulleuse Jonctionnelle du Braque allemand : un modèle canin spontané de l'Épidermolyse Bulleuse Jonctionnelle de l'homme

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URI: http://hdl.handle.net/2042/47630  |   DOI : https://doi.org/10.4267/2042/47630
Title: L'épidermolyse Bulleuse Jonctionnelle du Braque allemand : un modèle canin spontané de l'Épidermolyse Bulleuse Jonctionnelle de l'homme
Author: GUAGUERE, Eric; CAPT, Annabelle; SPIRITO, Flavia; MENEGUZZI, Guerrino
Abstract: Une Epidermolyse Bulleuse Jonctionnelle (EBJ) est décrite chez le Braque allemand et constitue un remarquable modèle canin de l'épidermolyse bulleuse jonctionnelle de l'Homme. Chez le Braque allemand, cette maladie est causée par une substitution homozygote du nucléotide 1514 C-T chez les chiens EBJ. Cette variation de séquence induit un changement non conservatif de 14 acides aminés (505T-I) dans le domaine I de la laminine a3. Cette substitution non conservative modifie le profil d'hydrophobicité du fragment peptidique et altère donc la stabilité d'association de la chaîne a3 avec l'hétérotrimère β3γ2. Ceci pourrait aboutir à une dégradation du polypeptide muté. Une fraction d'a3 mutée pourrait s'incorporer dans la laminine 5, en altérer le fonctionnement et entraver le clivage extra-cellulaire de la chaîne y2. Des expériences de complémentation génétique ont donc été réalisées. Pour cela, un rétrovirus MMLV exprimant l'ADNc entier muté et sauvage de la chaîne a3 a été construit pour être transduit dans les kératinocytes des chiens EBJ (KEBJ). Cette transversion phénotypique a été réussie et a permis aux KEBJ de sécréter de nouveau la chaîne a3 et ainsi, de produire des molécules de laminine 5 fonctionnelles. Par ailleurs, ces KEBJ transduits ont montré aussi la restauration de leur capacité d'adhésion en culture. Enfin, la reconstitution d'épithéliums canins EBJ exprimant une laminine 5 hybride est désormais possible et actuellement à l'origine d'études sur le devenir de ces greffes ex vivo chez des chiens atteints d'EBJ.
Description: A Junctional Epidermolysis Bullosa (JEB), described in the German shorthaired pointer, is a remarkable spontaneous canine model for Junctional Epidermolysis Bullosa in man. In the German shorthaired pointer, JEB is caused by a homozygous substitution of the 1514C-T nucleotide. This variation in sequence results in a non-conservative change of 14 amino acids (505T –I) in domain I of laminin-5 α3. This non-conservative substitution modifies the hydrophobicity profile of the peptidic fragment, and therefore alters the stability of the binding between the α3 chain and the β3γ2 heterotrimer, which could result in a breakdown of the muted polypeptide. A fraction of muted α3 could be incorporated in laminin-5, modifying its function and hindering the extracellular cleavage of the γ2 chain. Genetic complementation studies were carried out. An MMLV retrovirus expressing the whole cDNA, muted and wild, of the α3 chain was developed to be transducted in the keratinocytes of JEB dogs (KJEB). This phenotypic transversion was successful and brought back a3 chain secretion, and thus the production of functional laminin-5 molecules. In addition, the adhesion capabilities of these transducted KJEB in cultures also returned. Finally, the reconstitution of canine JEB epithelia expressing a hybrid laminin-5 is now possible, and is currently used in studies on the fate of these ex vivo grafts in JEB dogs.
Subject: Epidermolyse bulleuse jonctionnelle; Vétérinaire; Microbiologie; Modèle; Homme; Junctional epidermolysis bullosa; Veterinary; Microbiology; Models; Human
Publisher: Académie vétérinaire de France, Paris (FRA)
Date: 2003

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